La preuve de concept, cheville ouvrière du médicament
CATHERINE DUCRUET
Publié le : 21 Décembre 2007
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Largement utilisée dans la mise au point des médicaments, cette notion est cependant très floue.
Quand on vous demande ce qu'est la preuve de concept, c'est un peu comme avec les questions que vous posent les enfants de cinq ans. On a l'impression de connaître la réponse, mais quand on essaye de la donner, on n'y parvient pas »
, reconnaît Pierre Demolis, de la direction de l'évaluation des médicaments et des produits biologiques de l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps). La notion de preuve de concept est pourtant très largement utilisée dans tout l'univers de la découverte et du développement de nouveaux traitements. Elle répond à la question apparemment simple, mais cruciale, qui est posée à toutes les étapes du développement : la molécule a-t-elle une chance de « marcher » ?
Pourtant, les différents acteurs de ce processus (chercheurs, industriels, autorités de santé, représentants des patients...) ne mettent pas le même contenu derrière ce terme. Une situation qui peut s'avérer problématique dans la mesure où ils doivent se comprendre pour travailler ensemble. Dans le but de faciliter le dialogue pour le développement des médicaments, notamment celui des médicaments orphelins, Eurordis, association fédérant au niveau européen des associations de patients atteints de maladies rares, avait organisé, la semaine dernière, un colloque autour de ce thème.
Différents points de vue
Un sondage auprès des différents acteurs, dont les résultats ont été présentés à la réunion d'Eurordis, met en évidence la confusion qui règne autour de cette notion. Pour les chercheurs, la preuve de concept est établie quand les résultats des tests in vitro de la molécule sont concluants. Pour les industriels, c'est le mécanisme d'action qui doit être démontré, au moins chez l'animal. Les autorités réglementaires chargées d'octroyer le statut de médicament orphelin (Agence européenne du médicament [Emea], Food and Drug Administration [FDA]) vont, elles, plus loin, privilégiant la validation du mécanisme d'action et les données cliniques encourageantes. Pour les malades, enfin, il faut des résultats positifs chez l'animal et chez le patient.
Face à la diversité de ces points de vue sur la preuve du concept, celui des autorités réglementaires pèse pourtant d'un poids particulier, dans la mesure où
« la désignation comme médicament orphelin d'une molécule lui confère une première validation »
, explique Fabrizia Bignami, directeur du développement thérapeutique d'Eurordis.
« Cette première validation peut être assimilée à une preuve de concept »,
la molécule ou plus exactement son mode d'action étant le concept, et la qualité des données fournies le degré de preuve.
Pour autant, aucune des deux agences ne donne une liste précise des données obligatoirement requises pour obtenir le statut de médicament orphelin, pour la simple raison que chaque dossier est étudié comme un cas particulier. Pour la FDA,
« un argumentaire en faveur de l'utilisation de la molécule dans la maladie rare est exigé »,
et le statut de médicament orphelin peut être refusé si
« l'information fournie est insuffisante pour pronostiquer de façon plausible l'efficacité médicale de la molécule ».
Prouver l'action chez l'homme
Quand on examine les dossiers des molécules qui ont obtenu le statut de médicament orphelin auprès de la FDA, on observe toutefois que des données cliniques (c'est-à-dire chez l'homme) étaient disponibles dans 84 % des cas et, notamment, des résultats d'essais de phase II (efficacité) dans 44 % des cas. Côté Emea, on peut dire que les chances d'obtenir le statut de médicament orphelin sont plus importantes si on dispose de données cliniques, mais qu'un tiers des dossiers qui l'ont obtenu ne présentaient que des données précliniques.
Les industriels familiers des médicaments orphelins le savent d'ailleurs bien.
« La preuve de concept, c'est chez l'homme
, estime ainsi Detlef Niese, responsable des relations extérieures à la direction du développement clinique et des affaires médicales de Novartis. Parce que c'est l'homme - et non l'animal - qu'on veut soigner.
C'est donc la preuve d'une activité biologique chez l'homme qu'il faut établir. »
Avant cela, on n'a pas de preuve.
Pour Louis-Christian Clauss, directeur des affaires réglementaires pour les nouveaux produits chez Baxter, mais s'exprimant à titre personnel,
« la meilleure preuve de concept, c'est un essai de phase II ou, quand ce n'est pas possible, le recours à un modèle préclinique si sa pertinence a été démontrée ».
Pourtant, même familiers du développement des médicaments orphelins, les industriels ont tout intérêt à se plier à la procédure d'accompagnement, baptisée « protocole assistance », que l'Emea a mise en place pour eux. Elle accroît leur chance de transformer le « concept » en un médicament bien réel. 75 % des dossiers de demande d'autorisation de mise sur le marché qui ont été montés dans ce cadre ont reçu un avis favorable du comité scientifique de l'Emea, contre 57 % pour ceux qui s'en sont dispensés.
Le statut de médicament orphelin
Les médicaments sont dits « orphelins » quand ils sont utilisés pour le traitement de maladies orphelines, c'est-à-dire rares et graves. Ils ne pourraient pas être mis au point et commercialisés dans des conditions de marché ordinaires, car le nombre de patients susceptibles d'en bénéficier est trop réduit pour couvrir les frais de développement. Pour inciter l'industrie pharmaceutique à s'y intéresser malgré tout, un label « médicament orphelin » a été créé, auquel sont attachés certains avantages. Dans la mesure où le médicament est destiné à traiter une maladie touchant moins d'une personne sur 2.000, le laboratoire qui le développe bénéficie notamment d'une exclusivité commerciale de sept ans aux Etats-Unis et de dix ans en Europe.
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